Charakterystyka, budowa i funkcje dystrofin

4028
Charles McCarthy

Plik dystrofina jest białkiem w kształcie pręcika lub pręcika związanego z błoną komórek mięśni szkieletowych, gładkich i mięśnia sercowego, występującym również w komórkach nerwowych i innych narządach ludzkiego ciała.

Ma funkcje podobne do innych białek cytoszkieletu i uważa się, że działa głównie na stabilność błony włókien mięśniowych i wiązanie zewnątrzkomórkowej błony podstawnej z wewnątrzkomórkowym cytoszkieletem..

Molecular structure of Dystrophin (Źródło: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; Autor wizualizacji: Użytkownik: Astrojan [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/ licencje / by-sa / 4.0)] przez Wikimedia Commons)

Jest kodowany na chromosomie X, w jednym z największych genów opisanych dla ludzi, którego niektóre mutacje są zaangażowane w patologie związane z chromosomami płci, takie jak dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD).

Ta patologia jest drugim najczęściej występującym schorzeniem dziedzicznym na świecie. Dotyka jednego na 3500 mężczyzn i staje się ewidentny w wieku od 3 do 5 lat jako przyspieszony zanik mięśni, który może skrócić życie do nie więcej niż 20 lat.

Gen dystrofiny został po raz pierwszy wyizolowany w 1986 r. I scharakteryzowany za pomocą klonowania pozycyjnego, co oznaczało wielki postęp w genetyce molekularnej tamtych czasów..

Indeks artykułów

  • 1 Funkcje
  • 2 Struktura
    • 2.1 „Całe” lub „pełne” izoformy
    • 2.2 „krótkie” izoformy
  • 3 Funkcje
    • 3.1 Stabilność membrany
    • 3.2 Przetwarzanie sygnału
  • 4 Odnośniki

Charakterystyka

Dystrofina to bardzo zróżnicowane białko, które jest związane z błoną plazmatyczną komórek mięśniowych (sarkolemma) i innymi komórkami w różnych układach organizmu.

Jego różnorodność wynika z procesów związanych z regulacją ekspresji kodującego go genu, który jest jednym z największych genów opisywanych u człowieka. Dzieje się tak, ponieważ ma ponad 2,5 miliona par zasad, które stanowią około 0,1% genomu..

Ten gen jest wyrażany głównie w komórkach mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego, a także w mózgu, chociaż w znacznie mniejszym stopniu. Składa się z około 99% intronów, a region kodujący jest reprezentowany tylko w 86 eksonach.

Rozpoznawane są trzy różne izoformy tego białka, które pochodzą z translacji przekaźników, które są transkrybowane z trzech różnych promotorów: jeden, który znajduje się tylko w neuronach korowych i hipokampowych, inny w komórkach Purkinjego (również w mózgu), a drugi w mięśniach komórki (szkieletowe i sercowe).

Struktura

Ponieważ gen dystrofiny można „odczytać” z różnych promotorów wewnętrznych, istnieją różne izoformy tego białka, które oczywiście mają różne rozmiary. Na tej podstawie poniżej opisano strukturę „kompletnych” i „krótkich” izoform..

„Całe” lub „kompletne” izoformy

„Całe” izoformy dystrofiny to białka w kształcie pałeczek, które posiadają cztery podstawowe domeny (N-końcowa, centralna domena, bogata w cysteinę i C-końcowa domena), które razem ważą nieco ponad 420 kDa i składają się z około 3685 reszt aminokwasowych.

Domena N-końcowa jest podobna do α-aktyniny (białka wiążącego aktynę) i może mieć od 232 do 240 aminokwasów, w zależności od izoformy. Domena rdzeniowa lub pręcikowa składa się z 25 przypominających widmę potrójnych powtórzeń helikalnych i zawiera około 3000 reszt aminokwasowych.

Region C-końcowy domeny centralnej, który składa się z domeny bogatej w powtórzenia cysteiny, ma około 280 reszt i jest bardzo podobny do motywu wiążącego wapń obecnego w białkach, takich jak kalmodulina, α-aktynina i β. -spectrine. Domena C-końcowa białka składa się z 420 aminokwasów.

„Krótkie” izoformy

Ponieważ gen dystrofiny ma co najmniej cztery promotory wewnętrzne, mogą istnieć białka o różnej długości, które różnią się od siebie z powodu braku którejkolwiek z ich domen..

Każdy z promotorów wewnętrznych ma unikalny pierwszy egzon, który jest podzielony na eksony 30, 45, 56 i 63, generując produkty o masie 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) i 71 kDa (Dp71), które są wyrażane w różnych obszarach ciała.

Dp260 ulega ekspresji w siatkówce i współistnieje z „pełnymi” formami mózgu i mięśni. Dp140 znajduje się w mózgu, siatkówce i nerkach, podczas gdy Dp116 występuje tylko w nerwach obwodowych dorosłych, a Dp71 w większości tkanek niemięśniowych.

funkcje

Według różnych autorów dystrofina pełni różne funkcje, które obejmują nie tylko jej udział jako białko cytoszkieletu.

Stabilność membrany

Główną funkcją dystrofiny, jako cząsteczki związanej z błoną komórek nerwowych i mięśniowych, jest interakcja z co najmniej sześcioma różnymi integralnymi białkami błonowymi, z którymi łączy się, tworząc kompleksy dystrofina-glikoproteina..

Utworzenie tego kompleksu tworzy „most” przez błonę komórek mięśniowych lub sarkolemmy i łączy „elastycznie” blaszkę podstawną macierzy zewnątrzkomórkowej z wewnętrznym cytoszkieletem.

Kompleks dystrofina-glikoproteina działa w stabilizacji błony i ochronie włókien mięśniowych przed martwicą lub uszkodzeniem spowodowanym skurczem indukowanym przez długi czas, co zostało wykazane poprzez odwrotną genetykę..

Ta „stabilizacja” jest często postrzegana jako analogia do tego, co podobne białko znane jako spektyna dostarcza komórkom, takim jak erytrocyty krążące we krwi, kiedy przechodzą przez wąskie naczynia włosowate..

Przekazywanie sygnału

Dystrofina, a raczej kompleks białkowy, który tworzy z glikoproteinami w błonie, nie tylko pełni funkcje strukturalne, ale również wskazano, że może pełnić pewne funkcje w sygnalizacji i komunikacji komórkowej.

Jego lokalizacja sugeruje, że może uczestniczyć w przenoszeniu napięcia z włókien aktyny w sarkomerach włókien mięśniowych przez błonę plazmatyczną do macierzy zewnątrzkomórkowej, ponieważ jest to fizycznie związane z tymi włóknami i przestrzenią zewnątrzkomórkową..

Dowody na inne funkcje w transdukcji sygnału pojawiły się z niektórych badań przeprowadzonych na mutantach genu dystrofiny, w których obserwuje się defekty w kaskadach sygnalizacyjnych, które mają związek z zaprogramowaną śmiercią komórki lub obroną komórkową..

Bibliografia

  1. Ahn, A. i Kunkel, L. (1993). Strukturalne i funkcjonalne zróżnicowanie dystrofiny. Nature Genetics, 3, 283-291.
  2. Dudek, R. W. (1950). Histologia wysokowydajna (Wyd. 2). Filadelfia, Pensylwania: Lippincott Williams & Wilkins.
  3. Ervasti, J. i Campbell, K. (1993). Dystrofina i szkielet błony. Aktualna opinia w dziedzinie biologii komórki, 5, 85-87.
  4. Hoffman, E. P., Brown, R. H., & Kunkel, L. M. (1987). Dystrofina: produkt białkowy miejsca dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Komórka, 51, 919-928.
  5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Pełna sekwencja cytoszkieletu w kształcie pręcika białka dystrofiny przewiduje a. Komórka, 53, 219-228.
  6. Le, E., Winder, S. J. i Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: więcej niż tylko suma części. Biochimica et Biophysica Acta, 1804(9), 1713-1722.
  7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Białka związane z dystrofinami i dystrofinami: przegląd badań białek i RNA. Neuromusc. Disord., 3(1), 5-21.
  8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Dystrofina i mutacje: jeden gen, kilka białek, wiele fenotypów. The Lancet Neurology, dwa, 731-740.
  9. Pasternak, C., Wong, S. i Elson, E. L. (1995). Mechaniczna funkcja dystrofiny w komórkach mięśniowych. Journal of Cell Biology, 128(3), 355-361.
  10.  Sadoulet-Puccio, H. M., & Kunkell, L. M. (1996). Dystrofina i jej formy. Patologia mózgu, 6, 25-35.

Jeszcze bez komentarzy