Plik erytropoetyna, hemopoetyna lub EPO jest glikoproteiną o funkcjach hormonalnych (cytokina) odpowiedzialną za kontrolę proliferacji, różnicowania i przeżycia komórek progenitorowych erytrocytów lub krwinek czerwonych w szpiku kostnym, czyli erytropoezy.
Białko to jest jednym z wielu czynników wzrostu, które kontrolują procesy krwiotwórcze, dzięki którym z małej grupy pluripotencjalnych komórek macierzystych powstają komórki krwi: zarówno erytrocyty, jak i białe krwinki oraz limfocyty. To znaczy komórki linii mieloidalnej i limfoidalnej.
Jego znaczenie polega na funkcjonalnym znaczeniu komórek, które pomagają namnażać się, różnicować i dojrzewać, ponieważ erytrocyty są odpowiedzialne za transport tlenu z płuc do różnych tkanek organizmu..
Erytropoetyna była pierwszym sklonowanym czynnikiem wzrostu (w 1985 r.), A jej podawanie w celu skutecznego leczenia anemii spowodowanej niewydolnością nerek jest obecnie zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA)..
Twierdzenie, że erytropoeza jest kontrolowana przez czynnik humoralny (rozpuszczalny czynnik obecny w krążeniu), zostało zaproponowane ponad 100 lat temu przez Carnota i Deflandre'a podczas badania pozytywnego wpływu na wzrost odsetka czerwonych krwinek u królików leczonych surowicą. Zwierząt.
Jednak dopiero w 1948 roku Bonsdorff i Jalavisto wprowadzili termin „erytropoetyna”, aby opisać czynnik humoralny ze szczególnym wpływem na produkcję erytrocytów..
Indeks artykułów
Erytropoetyna to białko z rodziny glikoprotein. Jest stabilny w kwaśnych pH i ma masę cząsteczkową około 34 kDa..
Ma około 193 aminokwasów, w tym 27-resztowy hydrofobowy region N-końcowy, który jest usuwany przez obróbkę kotranslacyjną; i resztę argininy w pozycji 166, która również jest tracona, więc krążące białko ma 165 aminokwasów.
W jego strukturze widać tworzenie się dwóch mostków dwusiarczkowych między resztami cysteiny obecnymi w pozycjach 7-161 i 29-33, które są związane z jego działaniem. Składa się mniej więcej w 50% z helis alfa, które najwyraźniej uczestniczą w tworzeniu obszaru lub części kulistej.
Zawiera 40% węglowodanów, reprezentowanych przez trzy łańcuchy oligosacharydowe N-połączone z różnymi resztami kwasu asparaginowego (Asp) i łańcuch O-połączone z resztą seryny (Ser). Te oligosacharydy składają się głównie z fukozy, mannozy, N-acetyloglukozaminy, galaktozy i kwasu N-acetyloneuraminowego..
Region węglowodanowy EPO spełnia kilka ról:
- Jest niezbędny do jego biologicznej aktywności.
- Chroni go przed degradacją lub uszkodzeniem powodowanym przez wolne rodniki tlenowe.
- Do wydzielania dojrzałego białka wymagane są łańcuchy oligosacharydowe.
U ludzi gen kodujący to białko znajduje się w środku długiego ramienia chromosomu 7, w regionie q11-q22; znajduje się w jednej kopii w regionie 5,4 kb i ma pięć egzonów i cztery introny. Badania homologii wskazują, że jego sekwencja jest w 92% identyczna z sekwencją innych naczelnych i 80% z sekwencją niektórych gryzoni..
Podczas rozwoju płodu erytropoetyna jest wytwarzana głównie w wątrobie, ale ustalono, że na tym samym etapie gen kodujący ten hormon jest również silnie wyrażany w środkowej części nefronów nerkowych..
Po urodzeniu, na wszystkich etapach poporodowych, hormon ten jest wytwarzany głównie w nerkach. W szczególności przez komórki kory i powierzchnię ciałek nerkowych.
Wątroba bierze również udział w produkcji erytropoetyny w okresie poporodowym, z którego wydalane jest około 20% całkowitej zawartości krążącej EPO..
Inne narządy „pozanerkowe”, w których wykryto produkcję erytropoetyny, obejmują obwodowe komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich naczyń i komórki wytwarzające insulinę..
Wiadomo, że niektóre centra wydzielania EPO istnieją również w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w hipokampie, korze mózgowej, komórkach śródbłonka mózgu i astrocytach..
Produkcja erytropoetyny nie jest bezpośrednio kontrolowana przez liczbę czerwonych krwinek we krwi, ale przez dopływ tlenu do tkanek. Niedobór tlenu w tkankach stymuluje produkcję EPO i jej receptorów w wątrobie i nerkach.
Ta aktywacja ekspresji genów za pośrednictwem hipoksji jest produktem aktywacji szlaku rodziny czynników transkrypcyjnych znanych jako czynnik 1 indukowany hipoksją (HIF-1). czynnik indukowany niedotlenieniem 1).
Niedotlenienie indukuje więc tworzenie wielu kompleksów białkowych, które pełnią różne funkcje w aktywacji ekspresji erytropoetyny i wiążą się bezpośrednio lub pośrednio z czynnikami, które przekładają sygnał aktywacyjny na promotor genu EPO, stymulując jego transkrypcję..
Inne stresory, takie jak hipoglikemia (niski poziom cukru we krwi), wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia lub obecność reaktywnych form tlenu, również wyzwalają szlak HIF-1..
Mechanizm działania erytropoetyny jest dość złożony i zależy głównie od jej zdolności do stymulowania różnych kaskad sygnałowych zaangażowanych w proliferację komórek, które z kolei są związane z aktywacją innych czynników i hormonów.
W organizmie człowieka zdrowej osoby dorosłej zachodzi równowaga między produkcją i niszczeniem czerwonych krwinek lub erytrocytów, a EPO uczestniczy w utrzymaniu tej równowagi poprzez zastępowanie zanikających erytrocytów.
Gdy ilość tlenu dostępnego w tkankach jest bardzo mała, w nerkach i wątrobie wzrasta ekspresja genu kodującego erytropoetynę. Bodziec może być również podawany na dużych wysokościach, hemolizie, stanach ciężkiej niedokrwistości, krwawieniu lub długotrwałym narażeniu na tlenek węgla.
Warunki te generują stan niedotlenienia, który powoduje wzrost wydzielania EPO, wytwarzanie większej liczby krwinek czerwonych oraz wzrost udziału krążących retikulocytów, które są jednymi z komórek progenitorowych erytrocytów..
W erytropoezy EPO bierze udział przede wszystkim w proliferacji i różnicowaniu komórek progenitorowych zaangażowanych w linię czerwonych krwinek (komórki progenitorowe erytrocytów), ale także aktywuje mitozę w proerytroblastach i erytroblastach zasadofilnych, a także przyspiesza uwalnianie retikulocytów szpiku kostnego.
Pierwszym poziomem, na którym działa białko, jest zapobieganie programowanej śmierci komórkowej (apoptozie) komórek prekursorowych powstałych w szpiku kostnym, co osiąga poprzez hamującą interakcję z czynnikami biorącymi udział w tym procesie..
Komórki odpowiadające na erytropoetynę posiadają specyficzny receptor dla erytropoetyny, znany jako receptor erytropoetyny lub EpoR. Gdy białko utworzy kompleks ze swoim receptorem, sygnał jest przenoszony wewnątrz komórki: w kierunku jądra.
Pierwszym krokiem w transferze sygnału jest zmiana konformacyjna, która zachodzi po związaniu się białka ze swoim receptorem, który jest jednocześnie związany z innymi aktywowanymi cząsteczkami receptora. Wśród nich jest kinaza janusowo-tyrozynowa 2 (Jack-2).
Wśród niektórych szlaków, które są aktywowane w dół, po tym, jak Jack-2 pośredniczy w fosforylacji reszt tyrozyny receptora EpoR, jest szlak kinazy MAP i kinazy białkowej C, które aktywują czynniki transkrypcyjne, które zwiększają ekspresję określonych genów.
Podobnie jak wiele czynników hormonalnych w organizmach, erytropoetyna nie ogranicza się do jednej funkcji. Zostało to wyjaśnione w trakcie licznych dochodzeń.
Oprócz działania jako czynnik proliferacji i różnicowania erytrocytów, które są niezbędne do transportu gazów przez krwioobieg, wydaje się, że erytropoetyna spełnia pewne dodatkowe funkcje, niekoniecznie związane z aktywacją proliferacji i różnicowania komórek.
Badania sugerują, że EPO zapobiega uszkodzeniom komórek i chociaż mechanizmy jego działania nie są dokładnie znane, uważa się, że może zapobiegać procesom apoptozy wytwarzanym przez zmniejszone lub nieobecne ciśnienie tlenu, toksyczność wzbudzającą i ekspozycję na wolne rodniki..
Jego udział w zapobieganiu apoptozie badano poprzez interakcję z czynnikami determinującymi w kaskadach sygnalizacyjnych: Janus-kinaza tyrozynowa 2 (Jak2), kaspaza 9, kaspaza 1 i kaspaza 3, kinaza syntazy glikogenu-3β, czynnik aktywacji apoptotycznych proteaz 1 (Apaf-1) i inne.
Uczestniczy w hamowaniu zapalenia komórkowego poprzez hamowanie niektórych cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i białko chemo-wabiące monocytów 1.
Wykazano, że w układzie naczyniowym współdziała w utrzymaniu jego integralności i tworzeniu nowych naczyń włosowatych z istniejących naczyń w obszarach bez unaczynienia (angiogeneza). Dodatkowo zapobiega przenikaniu bariery krew-mózg podczas urazów.
Uważa się, że stymuluje neowaskularyzację poporodową poprzez zwiększenie mobilizacji komórek progenitorowych ze szpiku kostnego do reszty organizmu..
Odgrywa ważną rolę w rozwoju neuronalnych komórek progenitorowych poprzez aktywację jądrowego czynnika KB, który sprzyja produkcji nerwowych komórek macierzystych..
Działając wspólnie z innymi cytokinami, EPO pełni funkcję „modulującą” w kontroli szlaków proliferacji i różnicowania megakariocytów i granulocytów-monocytów..
Jeszcze bez komentarzy