Plik sfingolipidy reprezentują jedną z trzech głównych rodzin lipidów obecnych w błonach biologicznych. Podobnie jak glicerofosfolipidy i sterole, są to cząsteczki amfipatyczne z hydrofilowym regionem polarnym i hydrofobowym regionem niepolarnym..
Po raz pierwszy zostały opisane w 1884 r. Przez Johanna L. W. Thudichuma, który opisał trzy sfingolipidy (sfingomielinę, cerebrozydy i cerebrozydosiarczan) należące do trzech różnych znanych klas: fosfo-fosfingolipidów, obojętnych i kwaśnych glikosfingolipidów..
W przeciwieństwie do glicerofosfolipidów, sfingolipidy nie są zbudowane na cząsteczce glicerolu 3-fosforanu jako głównym szkielecie, ale są związkami pochodzącymi z sfingozyny, aminoalkoholu z długim łańcuchem węglowodorowym połączonym wiązaniem amidowym..
Pod względem złożoności i różnorodności znanych jest co najmniej 5 różnych typów zasad dla sfingolipidów u ssaków. Te zasady mogą być połączone ponad 20 różnymi rodzajami kwasów tłuszczowych, o różnej długości i różnym stopniu nasycenia, oprócz wielu zmian w grupach polarnych, które mogą wystąpić..
Błony biologiczne zawierają około 20% sfingolipidów. Pełniły one różne i ważne funkcje w komórkach, od strukturalnej do transdukcji sygnału i kontroli różnych procesów komunikacji komórkowej..
Rozkład tych cząsteczek różni się w zależności od funkcji organelli, w których się znajdują, ale zwykle stężenie sfingolipidów jest znacznie wyższe w zewnętrznej monowarstwie błony komórkowej w porównaniu z wewnętrzną monowarstwą i innymi przedziałami..
U ludzi występuje co najmniej 60 gatunków sfingolipidów. Wiele z nich jest ważnymi składnikami błon komórek nerwowych, inne odgrywają ważne role strukturalne lub uczestniczą m.in. w transdukcji sygnału, rozpoznawaniu, różnicowaniu komórek, patogenezie, programowanej śmierci komórki..
Indeks artykułów
Wszystkie sfingolipidy pochodzą z L-seryny, która jest skondensowana z długołańcuchowym kwasem tłuszczowym, tworząc podstawę sfingoidalną, znaną również jako zasada długołańcuchowa (LCB)..
Najpopularniejszymi zasadami są sfinganina i sfingozyna, które różnią się od siebie jedynie wiązaniem podwójnym przeł między atomami węgla 4 i 5 kwasu tłuszczowego sfingozyny.
Węgle 1, 2 i 3 sfingozyny są strukturalnie analogiczne do węgli glicerolu glicerofosfolipidów. Kiedy kwas tłuszczowy jest przyłączony do węgla 2 sfingozyny przez wiązania amidowe, powstaje ceramid, który jest cząsteczką bardzo podobną do diacyloglicerolu i stanowi najprostszy sfingolipid.
Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które tworzą hydrofobowe regiony tych lipidów, mogą być bardzo zróżnicowane. Długości wahają się od 14 do 22 atomów węgla, które mogą mieć różne stopnie nasycenia, zwykle między atomami węgla 4 i 5.
W pozycjach 4 lub 6 mogą mieć grupy hydroksylowe i podwójne wiązania w innych pozycjach lub nawet rozgałęzienia, takie jak grupy metylowe.
Łańcuchy kwasów tłuszczowych połączone wiązaniami amidowymi z ceramidami są zwykle nasycone i zwykle są dłuższe niż te występujące w glicerofosfolipidach, co wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla ich aktywności biologicznej..
Charakterystyczną cechą szkieletu sfingolipidów jest to, że mogą mieć dodatni ładunek netto przy obojętnym pH, co jest rzadkością wśród cząsteczek lipidów..
Jednakże pKa grupy aminowej jest niska w porównaniu do prostej aminy, między 7 a 8, tak że część cząsteczki nie jest ładowana przy fizjologicznym pH, co może wyjaśniać „swobodny” ich ruch między dwuwarstwami.
Tradycyjna klasyfikacja sfingolipidów wynika z wielu modyfikacji, którym może podlegać cząsteczka ceramidu, zwłaszcza pod względem podstawień grup głowy polarnej.
Sfingolipidy są niezbędne dla zwierząt, roślin i grzybów, a także dla niektórych organizmów prokariotycznych i wirusów..
Sfingolipidy modulują właściwości fizyczne błon, w tym ich płynność, grubość i krzywiznę. Modulowanie tych właściwości daje im również bezpośredni wpływ na organizację przestrzenną białek błonowych..
W błonach biologicznych można wykryć dynamiczne mikro-domeny o mniejszej płynności, zbudowane z cząsteczek cholesterolu i sfingolipidów, zwanych tratwami lipidowymi..
Struktury te występują naturalnie i są blisko spokrewnione z białkami integralnymi, receptorami na powierzchni komórki i białkami sygnałowymi, transporterami i innymi białkami z kotwicami glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI)..
Pełnią one funkcję cząsteczek sygnałowych, które działają jako wtórne przekaźniki lub jako wydzielone ligandy receptorów powierzchniowych komórek..
Jako wtórni posłańcy mogą uczestniczyć w regulacji homeostazy wapnia, wzrostu komórek, powstawania guzów i hamowania apoptozy. Ponadto aktywność wielu integralnych i obwodowych białek błonowych zależy od ich połączenia ze sfingolipidami..
Wiele interakcji między komórkami a komórką z jej otoczeniem zależy od ekspozycji różnych grup polarnych sfingolipidów na zewnętrzną powierzchnię błony plazmatycznej..
Wiązanie glikosfingolipidów i lektyn ma kluczowe znaczenie dla asocjacji mieliny z aksonami, adhezji neutrofili do śródbłonka itp..
Najważniejszymi sfingolipidami sygnałowymi są zasady długołańcuchowe lub sfingozyny i ceramidy, a także ich fosforylowane pochodne, takie jak 1-fosforan sfingozyny.
Produkty metaboliczne wielu sfingolipidów aktywują lub hamują wiele dalszych celów (kinazy białkowe, fosfatazy fosfoproteinowe i inne), które kontrolują złożone zachowania komórek, takie jak wzrost, różnicowanie i apoptoza..
Niektóre patogeny wykorzystują glikosfingolipidy jako receptory, które pośredniczą w ich wejściu do komórek gospodarza lub dostarczają im czynniki wirulencji..
Wykazano, że sfingolipidy uczestniczą w wielu zdarzeniach komórkowych, takich jak wydzielanie, endocytoza, chemotaksja, neurotransmisja, angiogeneza i stan zapalny.
Są również zaangażowani w transport błonowy, wpływając w ten sposób na internalizację receptorów, porządkowanie, ruch i łączenie pęcherzyków wydzielniczych w odpowiedzi na różne bodźce..
Istnieją trzy podklasy sfingolipidów, wszystkie wywodzące się z ceramidu i różniące się od siebie grupami polarnymi, a mianowicie: sfingomieliny, glikolipidy i gangliozydy..
Zawierają one fosfocholinę lub fosfoetanoloaminę jako polarną grupę głowy, dlatego wraz z glicerofosfolipidami są klasyfikowane jako fosfolipidy. Przypominają oczywiście fosfatydylocholiny w trójwymiarowej strukturze i ogólnych właściwościach, ponieważ nie mają ładunku na swoich polarnych głowach..
Są obecne w błonach plazmatycznych komórek zwierzęcych i są szczególnie bogate w mielinę, otoczkę, która otacza i izoluje aksony niektórych neuronów.
Znajdują się one głównie na zewnętrznej powierzchni błony plazmatycznej i mają jeden lub więcej cukrów jako polarną grupę główkową przyłączoną bezpośrednio do hydroksylu węgla 1 części ceramidowej. Nie mają grup fosforanowych. Ponieważ przy pH 7 nie mają ładunku, nazywane są neutralnymi glikolipidami.
Cerebrozydy mają pojedynczą cząsteczkę cukru przyłączoną do ceramidu. Te zawierające galaktozę znajdują się w błonach plazmatycznych komórek innych niż tkanki nerwowe. Globozydy to glikosfingolipidy zawierające dwa lub więcej cukrów, zwykle D-glukozę, D-galaktozę lub N-acetylo-D-galaktozaminę..
To najbardziej złożone sfingolipidy. Mają oligosacharydy jako polarną grupę głowy i jedną lub więcej końcowych reszt kwasu N-acetylomuraminowego, zwanych również kwasem sialowym. Kwas sialowy nadaje gangliozydom ładunek ujemny przy pH 7, co odróżnia je od obojętnych glikosfingolipidów.
Nazewnictwo tej klasy sfingolipidów zależy od ilości reszt kwasu sialowego obecnych w oligosacharydowej części głowy polarnej..
Podstawowa cząsteczka o długim łańcuchu, czyli sfingozyna, jest syntetyzowana w retikulum endoplazmatycznym (ER), a dodanie grupy polarnej do głowy tych lipidów następuje później w kompleksie Golgiego. U ssaków synteza sfingolipidów może również zachodzić w mitochondriach.
Po zakończeniu syntezy w kompleksie Golgiego sfingolipidy są transportowane do innych przedziałów komórkowych poprzez mechanizmy za pośrednictwem pęcherzyków..
Biosynteza sfingolipidów składa się z trzech podstawowych wydarzeń: syntezy długołańcuchowych zasad, biosyntezy ceramidów przez połączenie kwasu tłuszczowego przez wiązanie amidowe i wreszcie, tworzenie złożonych sfingolipidów poprzez połączenie grup polarnych na węglu 1 podstawy sfingoidy.
Oprócz syntezy de novo, sfingolipidy mogą być również tworzone przez obrót lub recykling długołańcuchowych zasad i ceramidów, które mogą zasilać pulę sfingolipidów.
Biosynteza ceramidu, kręgosłupa sfingolipidów, rozpoczyna się od dekarboksylacyjnej kondensacji cząsteczki palmitoilo-CoA i L-seryny. Reakcja jest katalizowana przez heterodimeryczną serynową palmitoilotransferazę (SPT), zależną od fosforanu pirydoksalu, a produktem jest 3-keto-dihydrosfingozyna..
Enzym ten jest hamowany przez β-halo-L-alaniny i L-cykloseryny. W drożdżach jest kodowany przez dwa geny, podczas gdy u ssaków istnieją trzy geny tego enzymu. Miejsce aktywne znajduje się na cytoplazmatycznej powierzchni retikulum endoplazmatycznego.
Rola tego pierwszego enzymu jest zachowana we wszystkich badanych organizmach. Istnieją jednak pewne różnice między taksonami, które mają związek z subkomórkową lokalizacją enzymu: bakterie są cytoplazmatyczne, a drożdżaków, roślin i zwierząt w siateczce endoplazmatycznej..
3-ketosfinganina jest następnie redukowana przez zależną od NADPH reduktazę 3-ketosfinganiny, tworząc sfinganinę. Syntaza dihydroceramidowa (sfinganina N-acylotransferaza) następnie acetyluje sfinganinę z wytworzeniem dihydroceramidu. Ceramid jest następnie tworzony przez desaturazę / reduktazę dihydroceramidową, która wstawia podwójne wiązanie przeł w pozycji 4-5.
U ssaków występuje wiele izoform syntaz ceramidów, z których każda wiąże określony łańcuch kwasów tłuszczowych z zasadami o długich łańcuchach. Dlatego syntazy ceramidów i inne enzymy, elongazy, stanowią główne źródło różnorodności kwasów tłuszczowych w sfingolipidach..
Sfingomielina jest syntetyzowana przez przeniesienie fosfocholiny z fosfatydylocholiny do ceramidu, uwalniając diacyloglicerol. Reakcja wiąże szlaki sygnałowe sfingolipidów i glicerofosfolipidów.
Ceramid fosfoetanoloaminy jest syntetyzowany z fosfatydyloetanoloaminy i ceramidu w reakcji analogicznej do syntezy sfingomieliny, a po utworzeniu może być metylowany do sfingomieliny. Ceramidy fosforanu inozytolu powstają w wyniku transestryfikacji z fosfatydyloinozytolu.
Glikosfingolipidy są modyfikowane głównie w kompleksie Golgiego, gdzie specyficzne enzymy glikozylotransferazy uczestniczą w addycji łańcuchów oligosacharydowych w hydrofilowym regionie szkieletu ceramidu..
Degradacja sfingolipidów jest prowadzona przez enzymy glukohydrolazy i sfingomielinazy odpowiedzialne za usuwanie modyfikacji grup polarnych. Z drugiej strony ceramidazy regenerują długołańcuchowe zasady z ceramidów.
Gangliozydy są rozkładane przez zestaw enzymów lizosomalnych, które katalizują stopniową eliminację jednostek cukrowych, ostatecznie wytwarzając ceramid..
Inna droga degradacji polega na internalizacji sfingolipidów w pęcherzykach endocytarnych, które są wysyłane z powrotem do błony komórkowej lub transportowane do lizosomów, gdzie są rozkładane przez specyficzne kwaśne hydrolazy..
Nie wszystkie zasady długołańcuchowe podlegają recyklingowi, retikulum endoplazmatyczne ma drogę do ich końcowej degradacji. Ten mechanizm degradacji polega na fosforylacji zamiast acylowania LCB, dając początek cząsteczkom sygnałowym, które mogą być rozpuszczalnymi substratami dla enzymów liazy, które tną LCB-fosforany w celu wytworzenia acyloaldehydów i fosfoetanoloaminy..
Metabolizm tych lipidów jest regulowany na różnych poziomach, jednym z nich jest metabolizm enzymów odpowiedzialnych za syntezę, ich potranslacyjne modyfikacje i mechanizmy allosteryczne..
Niektóre mechanizmy regulacyjne są specyficzne dla komórki, albo w celu kontrolowania momentu rozwoju komórki, w którym są wytwarzane, albo w odpowiedzi na określone sygnały..
Jeszcze bez komentarzy