Plik siarczan heparanu jest proteoglikanem macierzy zewnątrzkomórkowej. Ponadto występuje na powierzchni komórkowej różnych komórek, w tym fibroblastów skórnych i ściany aorty. Siarczan heparanu można znaleźć w postaci wolnej lub poprzez tworzenie różnych proteoglikanów siarczanu heparanu (HSPG).
Wśród znanych HSPG są te, które są częścią błon komórkowych (syndekany), te, które są zakotwiczone w błonie komórkowej (glipikany) oraz te, które stanowią macierz zewnątrzkomórkową (perlekan, agryna i kolagen XVIII).
Siarczan heparanu, podobnie jak heparyna, należy do rodziny glikozaminoglikanów. W rzeczywistości strukturalnie są bardzo podobne, ale małe różnice sprawiają, że mają różne funkcje.
Składa się z licznych jednostek kwasu D-glukuronowego z wielokrotnie i naprzemiennie podjednostkami N-acetyloglukozaminy. Zawiera również reszty D-glukozaminy, które mogą być siarczanowane lub acetylowane..
Siarczan heparanu jest w stanie bardzo specyficznie wiązać się z niektórymi białkami, które są nazywane HSBP od angielskiego akronimu (Heparan Sulfate-Binding Proteins).
HSBP to heterogenny zestaw białek, z których każde jest związane z różnymi procesami fizjologicznymi, takimi jak między innymi: układ odpornościowy, białka strukturalne macierzy zewnątrzkomórkowej, sprzęganie komórek, morfogeneza, metabolizm lipidów lub naprawa komórek..
W tym sensie można wymienić niektóre ze struktur, które wiążą się z siarczanem heparanu: cytokiny, chemokiny, czynniki krzepnięcia, czynniki wzrostu, białka dopełniacza, włókna kolagenowe, witronektynę, fibronektynę, receptory transbłonowe (TLR4) czy białka. Adhezja komórek, między innymi.
Indeks artykułów
Siarczan heparanu w macierzy zewnątrzkomórkowej jest zdolny do interakcji z różnymi cząsteczkami, takimi jak białka samej macierzy i czynniki wzrostu.
Mówi się, że siarczan heparanu może działać jako 1) wolna postać 2) lub przyłączony do HSBP w macierzy zewnątrzkomórkowej lub na powierzchni błon komórkowych, w zależności od okoliczności i potrzeb.
Kiedy działa swobodnie, rozpada się, przyjmując rozpuszczalną formę. Siarczan heparanu jest przydatny w stanach zapalnych lub w procesach uszkodzenia tkanek, w taki sposób, że przyczynia się do naprawy tkanek w warunkach fizjologicznych.
Na poziomie komórek dendrytycznych ma zdolność wiązania i aktywacji receptorów TLR4. Powoduje to dojrzewanie komórki dendrytycznej i pełnienie funkcji komórki prezentującej antygen..
Z drugiej strony, fibroblasty serca również posiadają te receptory i na tym poziomie ich aktywacja sprzyja wzrostowi interleukiny -1β (IL1- ß) oraz ekspresji receptorów ICAM-1 i VCAM-1. To pokazuje, że aktywnie uczestniczy w naprawie tkanki serca..
Z drugiej strony siarczan heparanu chroni integralność śródbłonka naczyniowego. Do najważniejszych działań na tym poziomie należą: regulacja ilości lipidów w śródbłonku, magazynowanie czynników wzrostu oraz udział w wiązaniu enzymu dysmutazy ponadtlenkowej na śródbłonku (działanie przeciwutleniające).
Wszystkie te funkcje zapobiegają wynaczynieniu białek do przestrzeni pozanaczyniowej..
Siarczan heparanu jest syntetyzowany przez większość komórek, zwłaszcza przez fibroblasty.
Uważa się jednak, że komórki śródbłonka ściany naczyniowej odgrywają podstawową rolę w regulacji procesów krzepnięcia i zakrzepicy..
Okazało się, że wiele jego działań ma związek z hamowaniem agregacji płytek krwi oraz aktywacją i rozpuszczaniem skrzepu przez aktywację plazminogenu..
Dlatego uważa się, że komórki te syntetyzują co najmniej 5 rodzajów siarczanu heparanu, a niektóre z nich wiążą się z określonymi czynnikami krzepnięcia. Wśród enzymów biorących udział w syntezie siarczanu heparanu znajdują się glikozylotransferazy, sulfotransferazy i epimeraza..
Zarówno siarczan heparanu, jak i proteoglikany siarczanu heparanu (HSPG) biorą udział w różnych mechanizmach sprzyjających niektórym chorobom onkogennym.
Ponadto zaobserwowano, że występuje nadekspresja HSPG między innymi w komórkach raka piersi, trzustki lub okrężnicy..
Wśród zaangażowanych czynników są zaburzenia w biosyntezie siarczanu heparanu i HSGP, zmiany strukturalne obu cząsteczek, ingerencja w regulację apoptozy, stymulacja unikania układu odpornościowego, zwiększona synteza heparanaz.
Uważa się, że zaburzenie biosyntezy siarczanu heparanu lub zmiany strukturalne w HSPG mogą wpływać na pojawienie się i progresję niektórych typów nowotworów i guzów litych..
Jednym z mechanizmów indukcji onkogennej jest nadmierna stymulacja receptorów czynnika wzrostu fibroblastów przez zmodyfikowany HSPG; zwiększając tym samym zdolność mitotyczną i syntezę DNA komórek nowotworowych (angiogeneza guza).
Działa również na stymulację receptorów czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, z podobnymi skutkami.
Stwierdzono również, że siarczan heparanu i HSPG odgrywają kluczową rolę w regulacji apoptozy komórek, jak również starzenia się komórek..
Innym zaangażowanym mechanizmem jest zdolność do hamowania odpowiedzi komórkowej, sprzyjającej progresji guza z powodu unikania układu odpornościowego..
Ponadto proteoglikany siarczanu heparanu mogą służyć jako biomarkery obecności raka i z kolei mogą być stosowane jako cel immunoterapii przy użyciu specyficznych przeciwciał lub innych leków..
Wpływają również na odporność wrodzoną, ponieważ wiadomo, że komórki NK są aktywowane przeciwko komórkom nowotworowym, gdy wiążą się z HSGP, poprzez rozpoznanie liganda przez naturalny receptor cytotoksyczny (NCR)..
Jednak komórki rakowe sprzyjają wzrostowi enzymów heparanazy, co powoduje zmniejszenie interakcji receptorów komórek NK-zabójców z HSGP (NCR-HSPG).
Wreszcie struktury siarczanu heparanu i zmodyfikowanego HSPG są powiązane ze stanem różnicowania komórkowego. Wiadomo, że komórki, które wykazują nadekspresję zmodyfikowanych cząsteczek siarczanu heparanu, zmniejszają zdolność do różnicowania i zwiększają zdolność do proliferacji..
Zwiększona synteza niektórych enzymów, takich jak heparanazy, metaloproteinazy, a także działanie reaktywnych form tlenu i leukocytów, działają poprzez degradację zarówno siarczanu heparanu, jak i HSPG.
Zwiększona heparanaza niszczy integralność śródbłonka i zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów raka.
Uważa się, że peptydoglikan siarczanu heparanu bierze udział w wiązaniu wirusa HPV z powierzchnią komórki. Jednak wciąż istnieje wiele kontrowersji na ten temat..
W przypadku herpeswirusa obraz jest znacznie wyraźniejszy. Herpeswirus ma białka powierzchniowe zwane VP7 i VP8, które wiążą się z resztami siarczanu heparanu na powierzchni komórki. Następnie następuje fuzja.
Z drugiej strony, w infekcji dengą wiązaniu wirusa z komórką sprzyjają ujemne ładunki, które posiada siarczan heparanu, który przyciąga wirusa.
Jest używany jako koreceptor, ułatwiający dostęp wirusa do powierzchni komórki, aby później związać się z receptorem, który umożliwia wirusowi wejście do komórki (endocytoza).
Podobny mechanizm występuje w przypadku wirusa syncytialnego układu oddechowego, ponieważ powierzchniowe białko G wirusa wiąże się z siarczanem heparanu, a następnie wiąże się z receptorem chemokin (CX3CR1). W ten sposób wirus przedostaje się do komórki gospodarza.
W badaniu tych chorób naukowcy odkryli, że następuje wewnątrzkomórkowa degradacja lub zmiana włókienek białka Tau, gdy wiążą się one z peptydoglikanami siarczanu heparanu..
Wydaje się, że mechanizm jest podobny do degradacji wytwarzanej przez priony. Powoduje to zaburzenia neurodegeneracyjne zwane tauopatiami i synukleopatiami, takie jak między innymi choroba Alzheimera, choroba Picka, choroba Parkinsona czy Huntingtona..
Jeszcze bez komentarzy