p53 jest białkiem promującym apoptozę, które działa jako czujnik stresu komórkowego w odpowiedzi na sygnały hiperproliferacyjne, uszkodzenia DNA, niedotlenienie, skracanie telomerów i inne.
Jego gen został początkowo opisany jako onkogen, związany z różnymi typami raka. Obecnie wiadomo, że ma zdolność hamowania nowotworów, ale jest również niezbędna do przeżycia komórek, w tym komórek rakowych.
Ma zdolność zatrzymywania cyklu komórkowego, umożliwiając komórce dostosowanie się i przetrwanie patologicznych uszkodzeń lub w przypadku nieodwracalnych uszkodzeń może wywołać samobójstwo komórki poprzez apoptozę lub „starzenie się”, które zatrzymuje podział komórki.
Białko p53 może regulować różnorodne procesy komórkowe w sposób pozytywny lub negatywny, utrzymując homeostazę w standardowych warunkach..
Wymieniony jako czynnik transkrypcyjny, p53 działa poprzez regulację transkrypcji genu, który koduje zależną od cyklin kinazę p21, odpowiedzialną za regulację wejścia do cyklu komórkowego..
W normalnych warunkach komórki mają niski poziom p53, ponieważ przed aktywacją oddziałuje on z białkiem MDM2, które działa jak ligaza ubikwityny, oznaczając jego degradację w proteasomach.
Ogólnie stres spowodowany uszkodzeniem DNA powoduje wzrost fosforylacji p53, co zmniejsza wiązanie białka MDM2. Prowadzi to do wzrostu stężenia p53, co pozwala mu działać jako czynnik transkrypcyjny..
P53 wiąże się z DNA, aby pełnić swoją funkcję jako czynnik transkrypcyjny, hamujący lub promujący transkrypcję genów. Wszystkie miejsca DNA, z którymi wiąże się białko, znajdują się w regionie 5 'sekwencji konsensusowych.
Indeks artykułów
Strukturę białka p53 można podzielić na 3 regiony:
(1) Koniec aminowy, który ma region aktywacji transkrypcji; w nim znajdują się 4 z 6 miejsc fosforylacji znanych z regulacji białka.
(2) Region centralny, zawierający wysoce konserwatywne bloki sekwencji, w których znajduje się większość mutacji onkogennych.
Region ten jest niezbędny do specyficznego wiązania p53 z sekwencjami DNA i zaobserwowano, że istnieją również miejsca wiązania dla jonów metali, które wydają się utrzymywać układ konformacyjny białka..
(3) Koniec karboksylowy, zawierający sekwencje oligomeryzacji i lokalizacji jądrowej; na tym końcu znajdują się dwa inne miejsca fosforylacji. Region ten został opisany przez naukowców jako najbardziej złożony z p53.
Koniec karboksylowy p53 zawiera region, który negatywnie reguluje specyficzną zdolność wiązania p53 z DNA.
W obrębie białka p53 znajduje się pięć domen, które są konserwowane od płazów do naczelnych; jeden znajduje się na końcu aminowym, a pozostałe cztery w regionie centralnym.
Zidentyfikowano dwie możliwe funkcje białka p53; pierwszy w promowaniu różnicowania komórek, a drugi jako genetyczny punkt kontrolny do zatrzymania cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenie DNA.
Białko p53 indukuje różnicowanie limfocytów B od wczesnych do zaawansowanych stadiów, uczestniczy w układaniu głównego kompleksu zgodności tkankowej.
p53 występuje na wysokim poziomie w kanalikach nasiennych jąder, szczególnie w tych komórkach w stadium pachytenu mejozy, w którym to momencie transkrypcja komórek zatrzymuje się.
W oocytach i wczesnych zarodkach Xenopus Iaevis występują również wysokie stężenia białka p53, co sugeruje, że może ono odgrywać kluczową rolę we wczesnym rozwoju zarodka.
Eksperymenty przeprowadzone na myszach zmodyfikowanych genetycznie, u których usunięto gen białka p53, wskazują, że jego ekspresja nie jest niezbędna we wczesnych stadiach embriogenezy, ale odgrywa ważną rolę w rozwoju myszy..
P53 jest aktywowany przez uszkodzenie DNA spowodowane silnym napromieniowaniem światłem UV, promieniowaniem jonizującym, mitomycyną C, etopozydem, wprowadzeniem enzymów restrykcyjnych DNA do jąder komórkowych, a nawet transfekcją DNA in situ.
Jeśli uszkodzenie DNA nie zostanie naprawione przed syntezą replikacyjną lub mitozą, może dojść do rozprzestrzeniania się zmian mutagennych. p53 odgrywa fundamentalną rolę jako detektor uszkodzeń w genomie i strażnik fazy G1 w cyklu komórkowym.
Białko p53 kontroluje postęp cyklu komórkowego głównie poprzez aktywację 3 genów: AT, p53 i GADD45. Stanowią one część szlaku transdukcji sygnału, który powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego po uszkodzeniu DNA.
Białko p53 stymuluje również transkrypcję genu p21, który wiąże się i hamuje kompleksy G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk i cyklina D, powodując hipofosforylację pRb (białka siatkówczaka), a tym samym zatrzymanie cykl komórkowy.
Białko p53 uczestniczy w indukcji transkrypcji p21Waf1, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w G1. Może również przyczyniać się do zatrzymania cyklu w G2, poprzez indukcję transkrypcji GADD45, p21, 14-3-3 i hamowanie transkrypcji cykliny B.
Szlaki biochemiczne zaangażowane w zatrzymanie fazy G2 cyklu komórkowego są regulowane przez CdC2, który ma cztery cele transkrypcyjne: p53, GADD45, p21 i 14-3-3.
Wejście w mitozę jest również regulowane przez p53, ponieważ białko to negatywnie reguluje ekspresję genu cykliny B1 i genu Cdc2. Połączenie obu jest niezbędne do wejścia w mitozę, uważa się, że dzieje się tak, aby zapewnić, że komórki nie unikną początkowej blokady.
Innym mechanizmem zależnym od p53 jest wiązanie między p21 i antygenem jądrowym komórek proliferujących (PCNA), będącym główną komplementarną podjednostką replikacyjnej polimerazy DNA, która jest niezbędna do syntezy i naprawy DNA..
Białko p53 zostało sklasyfikowane między innymi jako „strażnik genomu”, „gwiazda śmierci”, „dobry policjant, zły policjant”, „akrobata nowotworzenia”, ponieważ spełnia ważne funkcje zarówno w patologiach, jak i nowotworach..
Komórki rakowe są ogólnie upośledzone, a ich przeżycie i proliferacja zależą od zmian w szlakach kontrolowanych przez p53.
Najczęstsze zmiany obserwowane w ludzkich nowotworach dotyczą domeny p53 wiążącej DNA, która przerywa jego zdolność do działania jako czynnik transkrypcyjny..
Analizy molekularne i immunohistochemiczne pacjentów z rakiem piersi wykazały nieprawidłową akumulację białka p53 w cytoplazmie komórek nowotworowych, z dala od jego normalnej lokalizacji (jądro), co wydaje się wskazywać na pewien rodzaj funkcjonalnej / konformacyjnej inaktywacji białka guza..
Nieprawidłowe gromadzenie się regulującego białko p53 białka MDM2 obserwuje się w większości nowotworów, zwłaszcza mięsaków.
Wirusowe białko E6 eksprymowane przez HPV specyficznie wiąże się z białkiem p53 i indukuje jego degradację.
Dla naukowców białko p53 pozostaje paradygmatem, ponieważ większość mutacji punktowych prowadzi do syntezy stabilnego, ale „nieaktywnego” białka w jądrach komórek nowotworowych..
Jak wspomniano, białko p53 odgrywa kluczową rolę w rozwoju wielu klas raka, a rodziny pacjentów z zespołem Li-Fraumeni mają predyspozycje do wielu z nich..
Zespół Li-Fraumeni został po raz pierwszy opisany w 1969 roku. Jest to dziedziczna choroba genetyczna, której podstawowy mechanizm ma związek z różnymi mutacjami linii zarodkowej w genie p53, które ostatecznie prowadzą do różnych typów raka u ludzi..
Początkowo sądzono, że mutacje te są odpowiedzialne za nowotwory kości i mięsaki tkanek miękkich, a także raka piersi przed menopauzą, guzy mózgu, raki neokortykalne i białaczki; wszystkie u pacjentów w różnym wieku, od nieletnich po dorosłych.
Obecnie liczne badania wykazały, że mutacje te są również przyczyną czerniaków, nowotworów żołądka i płuc, raka trzustki m.in..
Jeszcze bez komentarzy